2023年12月7日,Science China Life Sciences在线发表中国科学院动物所、北京干细胞与再生医学研究院刘光慧研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员团队题为“CRL2APPBP2-mediated TSPYL2 degradation counteracts human mesenchymal stem cell senescence”的研究论文。该工作发现CRL2APPBP2E3泛素连接酶通过靶向降解TSPYL2蛋白拮抗hMSC衰老的分子机制,为衰老的调控和干预提供了新的思路和策略。
该研究首先通过在复制性衰老、儿童早衰综合征、成年早衰综合征的hMSC中分别敲低单个Cullin成员,发现CUL2缺失可以诱发最强烈的hMSC衰老表型。研究人员进而利用CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术,产生了CUL2稳定敲除的人类胚胎干细胞(hESC),并将其定向诱导分化为hMSC。研究发现CUL2的稳定敲除显著加速hMSC衰老。通过结合转录组、定量蛋白质组、相互作用蛋白质组和生物化学等手段,发现CUL2通过底物受体蛋白APPBP2(淀粉样蛋白前体结合蛋白2)促进了TSPYL2(睾丸特异性Y编码样蛋白2)的泛素-蛋白酶体降解。而TSPYL2可通过调节细胞周期蛋白P21的含量进而影响细胞衰老。总的来说,这项研究揭示了CRL2APPBP2介导的TSPYL2降解拮抗hMSC衰老的分子机制,为延缓衰老、防治衰老相关疾病提供了潜在的分子靶标。
Figure 1. Silence of CUL2 promotes hMSC senescence.
原文链接:https://link.springer.com/article/10.1007/s11427-023-2451-3